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mRNA LNPs平台新方向：体内CAR-T(M)疗法

2022-01-17

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　　2022年1月6日 ，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的钻研人员在国际期刊《科学》上颁发了一篇题为CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury的钻研论文。该钻研批注 ，mRNA LNP注射可在体内直接造作CAR-T细胞 ，通过单次注射mRNA就可攻击特定指标 ，成功攻击了幼鼠的心脏成纤维细胞 ，复原心力衰竭幼鼠的心脏职能。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞技术是一种细胞免疫疗法 ，以患者自身的免疫细胞为靶点 ，直接用于匹敌有害细胞。该技术必要采集患者的 T 细胞并在尝试室中对其进行基因编纂 ，表白特定嵌合受体后再沉新注入患者体内 ，从而实现靶向攻击特定细胞的主张。在这个过程中 ，患者就获得了针对特定抗原的免疫能力。

1b1381a7-9b02-4fc0-b14b-e812a5f3fe34　(起源于参考资料[1])

　　CAR-T疗法目前重要的利用场景是医治癌症 ，但利用于心衰或其他纤维化疾病时 ，由于通过沉编程的CAR-T细胞能够在体内存活数个月甚至数年 ，在此期间它们会持续攻击成纤维细胞 ，导致伤口愈合能力被减弱。而钻研团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒(LNPs)中 ，通过类似于mRNA疫苗的方式注射至幼鼠体内后 ，被封装的mRNA分子被T细胞捕获 ，使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上 ，因而拥有攻击性的T细胞只会存在几天。随后 ，T细胞复原正常 ，不再保留对成纤维细胞的攻击性。

4231ac8c-cd6f-4563-9f6a-fadf156daf90(起源：Science)

　　随后几天 ，mRNA巨头之一Moderna和Carisma Therapeutics颁布战术合作和谈 ，以索求、开发和贸易化用于癌症医治的体内工程嵌合抗原受体单核细胞(CAR-M)疗法。关于上述合作 ，固然尚未公开技术路线 ，但应与Science的汇报的大体一样。钻研设计靶向指标细胞的mRNA LNP ，利用mRNA的基因编纂职能对指标细胞进行沉编程 ，使其成为具备杀伤肿瘤细胞的特定靶向CAR-M细胞。

　　此项新钻研拓展了mRNA平台的利用远景。利用mRNA LNP在体内对细胞进行刷新和沉编程 ，可能预防传统体表CAR细胞疗法的一系列复杂体表流程 ，大幅度降低造备难度和成本 ，意味着更廉价、更易获得的个性化医治规划。另表 ，由于mRNA不会进入细胞核 ，不会对T细胞的DNA进行编纂 ，因而所刷新的CAR细胞仅具罕见天的攻击性 ，沉拥有潜在的可控安全性和耐受性。

　　同时 ，我们也应看到 ，作为一种全新的技术路线 ，该技术在现实利用于医治中依然存在大量可能的问题。如对于癌症患者来说 ，临床入组的癌症患者 ，大多在此前已经接受了多线医治 ，体内免疫细胞的数量和质量已经很差 ，能否对于mRNA LNP产生响应 ，以产生足够的CAR免疫细胞进行肿瘤杀伤尚属未知。此表 ，靶向性问题、递送效能问题、毒性问题等都是该技术在现实投入利用之前必须解决的问题。

　　[1]JOEL G. RURIK et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science(2022).

　　[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

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